Фотокатализ от МакМиллана, или Давно не было химии

Имею право раз в год почитать для души статью по химии. Выбирал по тому же принципу, что и в прошлый раз со статьёй Даудны и Фрэнсиса: открыл последний выпуск журнала ACS Central Science, который хорош тем, что все статьи в нём в открытом доступе (я не настолько ностальгирую по химии, чтобы читать её за деньги), и выбрал самую популярную по числу просмотров.

С 5000 просмотров, опередив в два раза публикации о ковиде, вперёд вышла статья Дэвида МакМиллана из Принстона с заголовком “Rapid Optimization of Photoredox Reactions for Continuous-Flow Systems Using Microscale Batch Technology”. Как это будет по-русски? «Быстрая оптимизация фотокатализируемых оксилительно-восстановительных реакций для систем с непрерывным потоком с использованием технологии отдельных микромасштабных загрузок» – если вы ничего не поняли, как и я при первом прочтении, то будем разбираться вместе:


МакМиллан не просто так “Мак-“ – он родом из Шотландии и учился в Университете Глазго. Как он сам рассказывал в одном из интервью, он поступил изучать физику, но в физической аудитории было холодно, а в химической тепло, поэтому он решил сменить специализацию. А делать PhD он отправился в южную Калифорнию в Ирвайн к Ларри Оверману.

Очень давно я уже упоминал о Дэвиде МакМиллане в своём блоге. В 2006 году я подавал в аспирантуру в Принстон и указал его среди трёх профессоров, к кому я хотел бы пойти в группу. Я даже написал ему отдельное письмо, на которое он, конечно, не ответил, но в Принстон меня брали, и я потом не раз думал, как бы сложилась моя научная жизнь, если бы я пошёл туда, а не в Питтсбург. Я встречал МакМиллана лично на конференции в 2011 году, а потом имел возможность обстоятельно поговорить с постдоками из его группы, и их рассказы об условиях работы были совсем не радужными. Часть из этих баек была настолько возмутительной и в то же время характерной для академической химии, что я включил их в переработанном виде в мой роман о химиках.

Как человек, побывавший внутри системы, я знаю, что экспериментальная наука делается не профессорами, а руками аспирантов и постдоков. В разделе о членах группы на сайте МакМиллана нас вначале встретит обязательная нынче клятва, что “there are still social inequalities not only in the realm of chemistry but across the globe. To combat these inequalities, we aim to have a lab environment filled with acceptance and tolerance for all”. Химики всех цветов и умственных способностей могут рассчитывать на одинаковый 14-часовой рабочий день с одним выходным в неделю. Но в разбираемой нами статье имя МакМиллана стоит вместе с восемью испанскими именами. Двое первых – его постдоки, а ещё шесть человек работают в индустрии в мадридском филиале американского фармацевтического гиганта Eli Lilly. Если честно, я не понял, какая их роль, кроме того, что Eli Lilly дал часть денег. В соответствующем разделе статьи о вкладе каждого автора они объединены размытой фразой “provided intellectual contribution” – участвовали в зум-митингах? В общем, руками они не работали.

Первый автор статьи – Мария Гонзалес-Эсгевильяс. Она училась в Саламанке и в Мадриде, потом 6,5 лет была постдоком в Барселоне и Принстоне, и с мая этого года работает в Pfizer в Коннектикуте (кто бы что ни говорил о невозможности найти индустриальную позицию после долгого академического постдока).


Второй автор – Давид Фернандес работает у МакМиллана постдоком с января 2020 года. Родом он из Галисии (автономного региона на северо-западе Испании), получил своё образование в тамошнем университете Сантьяго-де-Компостела, и на постдока его тоже спонсирует “Xunta de Galicia”. О текущих членах группы на сайте МакМиллана приводится краткая биография и набор «забавных фактов». Так про Давида сообщается, что он: 1) говорит со своей семьёй на галисийском языке, который ближе к португальскому, чем к испанскому и является важной частью регионального самоопределения; 2) является фанатом настольных игр и накупил их столько, что не успеет во все поиграть; 3) любит животных, хотя на некоторых у него аллергия; в 2017 году он побывал на летней стажировке в Принстоне, а когда вернулся туда постдоком, расстроился, что все белки на кампусе исчезли. Но потом ему объяснили, что это просто зима и весной белки обязательно вернутся.


Если бы я снова решился на эксперимент по написанию художественного рассказа по статье, то я назвал бы его «Где белки зимуют» – любовь, кровь и фотохимия на готическом кампусе Принстонского университета. Но литературные упражнения я отложил на неопределённое будущее, поэтому объясню научно-популярным стилем, что такое photoredox.

Использовать энергию видимого света для катализа органических реакций группа МакМиллана начала примерно в 2007 году. Надо подчеркнуть, что это не классическая фотохимия, где свет (чаще всего высокоэнергетичный ультрафиолетовый) поглощается реагирующими субстратами. В фотокатализе специально используются окрашенные комплексы переходных металлов или органические красители, которые избирательно поглощают в видимой области спектра, переходя в возбуждённое электронное состояние. Электрон перескакивает на более высокую орбиталь, а на низкой орбитали образуется «дырка», и вещество одновременно становится и более сильным восстановителем, и более сильным окислителем, запуская каскад реакций и превращая энергию света в энергию химических связей. Если кому-то понятнее картинкой:


Тема фотокатализа стала жутко популярной в последние годы, когда я уже ушёл из науки. МакМиллан каждый год публикует всё новые реакции в Science и Nature и в глубине души, наверняка, надеется, что ему когда-нибудь дадут Нобеля, если не за фотокатализ, так за энантиоселективный органокатализ, в котором он тоже наследил. Но какая польза от его работы для сельского хозяйства?

Важнейшая для сельского хозяйства реакция фотосинтеза (превращение под действием видимого света углекислого газа и воды в глюкозу) – тоже пример фотокатализа, осуществляемого металлокомплексом хлорофиллом и большим количеством белков и коферментов. Но придумала его эволюция, и МакМиллан в область искусственного фотосинтеза не лезет, ему бы пристроить его многочисленные фотопревращения в медицинской химии для синтеза лекарств. И тут возникает проблема с тем, как освещать реакцию в больших масштабах.

В лаборатории фотокатализ проводится в миниатюрных пендюрках (кто-нибудь знает, как официально называются vials по-русски?) с миллиграммами вещества. Интенсивность света значительно падает уже на расстоянии в 2 мм от стенки сосуда. Поэтому взять большую пендюрку-реактор и светить на неё мощным прожектором – не лучшее решение. Но помимо так называемых batch reactors – реакторов периодического действия, куда реагенты загружаются, проводится реакция и продукты выгружаются, есть и continuous flow reactors – проточные реакторы, в которых насос качает реагенты по трубам, потом они смешиваются, реагируют, и продукт собирается на другом конце трубы. В случае фотокатализа можно заранее подготовить реакционную смесь, и её надо только хорошенько подсветить, пока она течёт по узкой прозрачной трубе. Листья фотосинтезирующих растений по той же причине тонкие и широкие. Если реакциям МакМиллана суждено использоваться в индустрии, то в проточных реакторах.

Но тут встаёт другая проблема. Все эти реакции зависят от большого числа параметров: катализатора и его загрузки, растворителя, концентрации, длины волны и интенсивности света, органического основания и других добавок. Оптимизация условий тупым перебором – важнейшая часть органической методологии. Академическая химия смещается к автоматизации, к так называемому HTE (high-throughput experimentation) – высокопродуктивному скринингу, где вместо сотни колб можно использовать стеклянные планшеты с 96 микроячейками. Но ячейка – это не поток. Агрегата, чтобы можно было 96 параллельных потоков с разными условиями запускать, ещё не придумали, а если придумали, то реагентов и растворителей на оптимизацию уйдёт столько, что лучше не придумывали бы.

И вот я подошёл к ключевому моменту, о чём вообще эта новая статья. Новых реакций группа МакМиллана тут не изобретает, а оптимизирует на планшетах четыре известные реакции для проточных реакторов. Для этого они собрали в glovebox («перчаточный шкаф», чтобы работать под инертной атмосферу) целую систему FLOSIM из ламп, линз и вентиляторов, чтобы все 96 ячеек одинаково освещались. Рассчитали, сколько надо добавить в каждую растворителя, чтобы толщина слоя была похожа на трубу проточного реактора. 

Неубедительно? Но у них получилось: например, для реакции кросс-сочетания электрофилов они прогнали на планшетах тысячу разных условий и потом в проточном реакторе смогли воспроизвести как плохие, так и хорошие результаты:


Я мечтаю о том, что когда-нибудь химические лаборатории будут полностью автоматизированными. Химик будет сидеть за компьютером и приказывать роботам, что куда загрузить, что почистить и как проанализировать. Экспериментатор, раскладывающий вещества шпателем по колбам, будет казаться таким же «динозавром», как был мой руководитель в СПбГУ, который не признавал хроматографические колонки, пока есть старая добрая перекристаллизация, и требовал измерять температуру плавления до снятия спектра ЯМР. Я там ещё весы с гирьками застал. Какие уж тут роботы.

Но почитал я описание того, как постдоки МакМиллана делали эксперименты и покачал головой. Все равно работа с планшетами сводится к ручному пипетированию растворов по всем ячейкам, потом всё так же вручную разбавляется, переносится на новые планшеты для хроматографического анализа (UPLC-MS): хотя бы эта часть автоматизировалась. Вот такая сейчас наука. Хотел бы я таким заниматься? Нет, не хотел бы. По крайней мере, не за те деньги, которые постдокам платят. Но почитать о том, куда катится органическая химия, мне интересно.