Baran синтезировал таксол

Много лет назад, когда я учился в аспирантуре, профессор Фил Бэран давал семинар в нашем Университете Питтсбурга. В том числе он говорил о своем проекте синтеза таксола в две стадии в подражание биологическому процессу. Вначале собрать углеродный скелет таксана, а потом селективно окислить его в нужных позициях. Идея показалась мне тогда очень крутой. Если она сработает. И вот на днях пришел ко мне Google Scholar alert, что группа Фила Бэрана закончила свое 13-летнее путешествие, таксол получен.

Я не очень-то слежу за современной органической химией, но мимо этой статьи, которая пока выложена только в виде препринта на ChemRxiv, я пройти не мог. Но для начала я хочу напомнить тем, кто забыл, что такое таксол и почему его все так хотят синтезировать.



В 1950-е годы National Cancer Institute запустил программу по поиску противораковых соединений в растениях, произрастающих на территории США. За несколько лет ботаники собрали, проэкстрагировали и проанализировали все, до чего смогли дотянуться. И в 1964 году экстракт из коры тиса коротколистного, собранного возле вулкана Сент-Хеленс тут в штате Вашингтон, показал очень высокую цитотоксичность. Уже через несколько лет ученые смогли установить весьма непростую структуру активного вещества.

Зачем неказистое деревце с тихоокеанского северо-запада синтезирует этот дитерпеноид, я не знаю, но вряд ли для того, чтобы лечить рак в Homo sapiens. Это одно из множества эволюционных совпадений; все мы большие биохимические машины, и некоторые детали от одной могут подойти к другой в самом неожиданном месте: таксол стабилизирует микротрубочки в клетках человека и тем самым останавливает их деление. Хотя… многие противораковые препараты получаются из природных ядов, которые растения вырабатывают как раз затем, чтобы их не съели животные. Может, и не совпадение.

Как бы то ни было, таксол казался очень перспективным лекарством, но проблема была в том, что этот тис рос очень медленно и взрослое дерево содержало всего 300 миллиграммов таксола, в то время как для лечения одного пациента понадобились бы граммы вещества.

Химики-синтетики бросились синтезировать эту структуру. Как отмечает Бэран во введении своей статьи, к настоящему времени известно 10 синтезов – 7 полных и 3 формальных (от 36 до 59 стадий) – на которые ушли десятки лет и труд полутора сотен химиков. Первым был Роберт Холтон из Университета Флориды в 1994 году, но Кей-Си Николаоу, научный руководитель Бэрана, оспаривает это первенство: он уверен, что первым был он. Как бы то ни было, все эти 10 синтезов дали в итоге не более 39 мг таксола. Не густо.

Я живо представляю, как профессора писали в своих заявках на грант, что они разработают метод для синтеза важнейшего лекарства, для которого иначе придется вырубить всю популяцию тиса коротколистного. Кто же не хочет спасти дерево? Как их студенты и постдоки глубокомысленно рассказывали своим друзьям, что заняты синтезом “лекарства против рака”. И такой пшик. Такая капитуляция полного синтеза. В том, что химики смогут синтезировать 1 мг таксола, вряд ли кто-то сомневался после революции в полном синтезе в 1950-70-е годы. Ничего магического в этой структуре нет.

Но раз такое лекарство существует, принесло фармацевтическим компаниям миллиарды долларов и вроде как лечит кого-то от рака, значит, ученые нашли, как и вещество получить, и деревья спасти. Да, вначале тот же Роберт Холтон нашел, что таксол может быть получен в четыре стадии из очень похожего соединения, которое в большом количестве содержится в другом виде тиса, а, главное, может быть выделено из иголок без убийства дерева. Этот патент сделал его мультимиллионером. В 1993 году фармацевтическая компания Bristol-Myers Squibb вывела препарат на рынок, таксол стал их торговой маркой, а само вещество переназвали паклитаксел. Потом, уже к концу 1990-х годов, ученые из индустрии нашли способ получать тонны таксола в год биохимическими методами, выращивая растительные клетки с нужными ферментами в питательной среде. Wikipedia пишет, что в США паклитаксел сейчас стоит $100 за грамм, что очень терпимо для лекарства.

А что же Фил Бэран? Первую часть своего плана он сумел выполнить еще в 2012 году: собрал скелет таксана всего в 6 стадий (там есть одна кетонная группа, надо же за что-то зацепиться дальше). И после этого его группа 8 лет пыталась доокислить его до таксола. Они опубликовали еще несколько статей по синтезу промежуточно окисленных соединений, наняли индийскую компанию, чтобы та производила для них исходные соединения, но все равно работа потребовала огромное количество оптимизаций (SI содержит таблицы и таблицы провалившихся экспериментов для каждой стадии). Небольшие отклонения в концентрации, свойствах растворителя, добавленном основании (нужен обязательно 2-фторпиридин, а не просто пиридин) направляли синтез по неправильному пути. Но таксол был получен.

И я не впечатлен. Признаюсь, что от Фила Бэрана я ожидал большего. От продвинутого интермедиата с почти собранным таксановым скелетом им понадобилось еще 18 стадий (и это считая за стадию выделение продукта, многие из этих стадий – one-pot последовательности двух или даже трех независимых реакций). Им пришлось использовать множество защитных групп, хотя сам Бэран когда-то пропагандировал отказ от них на пути к “идеальному синтезу”. Они хотели подражать природе, но в качестве окислителей были выбраны соединения пятивалентного хрома, селена, тетраоксид осмия – не самые “зеленые” штуки. Никакая электрохимия, которой Бэран увлекся в последние годы, не помогла.

Вспоминается более широкая проблема C–H активации. Если взять углеводородный скелет и ткнуть в любую связь углерод–водород, природа, кажется, сможет подобрать нужный белок и коферменты, чтобы окислить ее не просто селективно, но и стереоселективно, если эволюция того потребует, и с выходом близким к количественному (иначе бы на один грамм таксола в дереве сидели килограммы таксанов разной степени окисленности). Вот люди-химики пока так не могут. Даже с помощью искусственных ферментов.

Бэран и сам признает, что эта работа – только proof of concept. Они тоже получили только 35.2 мг таксола (общий выход 0.0014%). Но он предположил в 2007 году, что возможно получить таксол таким путем, и в 2020 году он это доказал. Он согласен, что соревноваться с миллионами лет эволюции нам пока бесполезно, и если в природе есть ферменты для биосинтеза таксола, соединение подобной сложности нам нужно получать биохимическим путем. Но он размышляет о поисках аналогов таксола, которые могут быть еще более эффективными лекарствами (раковые клетки и против таксола умеют резистентность вырабатывать). В этом отношении его схема синтеза может быть лучше, чем десяток синтезов, предложенных ранее. Потому что там таксановый скелет собирался только в самом-самом конце, когда счет шел на миллиграммы, а у него возможно получать граммовые количества разнообразных таксаноидов.


(И еще они выкладывают цветные фотографии в SI для каждой стадии).

Зная Бэрана, я ожидаю, что он таксол навсегда не оставит. Объединятся с индустрией, дооптимизируют синтез до чего-нибудь полезного. Фил остается для меня главным (и чуть ли не единственным) химиком-синтетиком наших дней. И ему еще только 40 с небольшим лет. Он был одним из первых, кто стал выкладывать свои статьи на ChemRxiv в общественный доступ. А во время карантина он выложил на свой ютуб-канал курс лекций по химии гетероциклов. Казалось бы, зачем мне сейчас гетероциклы? А вот слушаю уже шестую лекцию.

Что там на рынке

Вчера ETF SPY, пытающийся отследить индекс S&P 500, закрылся на 286.64, что +3% за неделю, –11% с начала года, +26% с начала правления Трампа и +256% с начала правления Обамы, не считая дивидендов. Вкладываться в индекс – это правильная, выгодная, но очень скучная, “пенсионерская” стратегия, поэтому я играю в опционы.

На этой неделе я играл (в алфавитном порядке; опционы с истечением 17 апреля 2020 года; по умолчанию 1 контракт):

1. AAPL 285/287.5 call spread: купил в среду за $111, когда акции “Эппл” стоили 284.25. То есть я делал ставку, что AAPL будет выше 287.5 в пятницу, ну, или хотя бы выше 286.11. В четверг акции поднялись до 286.74, в ночь с четверга на пятницу достигали 296.85, но в пятницу рухнули, и я закрыл только за $9. Подвел меня “Эппл”: минус $102 тут.

2. AMZN 2280/2290C: купил во вторник за $450, продалось автоматически за $950 утром в четверг, когда я спал, а акции Амазона достигли исторического максимума выше $2450 за штуку. То есть тут +$500, и мне остается только кусать локти, что другая моя позиция в Амазоне не заполнилась в понедельник. Тогда было бы еще на $800 больше.

Конечно, многие аналитики говорили, что Амазон побьет все рекорды, когда карантин закончится. Но разве он уже закончился? Я сейчас смеха ради посмотрел, что было бы, если бы я купил в прошлый четверг (в Good Friday 10 апреля рынок был закрыт) 2300 call за $60 (сток Амазона стоил $2042.76). В четверг 16 апреля мог продать его на максимуме за $16330. Увеличение капитала в 272 раза за одну неделю – как вам такое? Никакой биткоин рядом не стоял.

Именно такие “лотерейные билеты” и завлекли меня в свое время в мир опционов. Но, как вы можете видеть по моим сделкам, за прошедшие годы я разочаровался в таком повышенном риске и сместился в надежные стратегии, где выигрываешь так же часто, как и проигрываешь. Все-таки слишком выматывает психологически постоянно проигрывать, ожидая своего звездного часа.

3. BAC 23/20 put spread: я хорошо отношусь к Bank of America, у меня там счет, кредитки, никогда проблем с ними не было. Но когда я торгую на бирже, я мало привязываюсь к реальным компаниям и продуктам, для меня это математические функции. Во вторник я увидел слабость в банковском секторе и решил уравновесить свои “бычьи” позиции (их еще называют long) “медвежьим” short в BAC. То есть акции BoA стоили 23.46, а я сказал, что даю $48 на то, что они будут стоить в пятницу меньше $22.52 (= 23 – 0.48). (Спойлер: BAC закрылся на 23.28).

В четверг банковские стоки продолжали падать, мог закрыть позицию с прибылью в $120, но был в хорошем настроении, а потому пожадничал (в плохом настроении я закрываю в четверг выигрывающие позиции, чтобы хоть что-то выиграть), в пятницу банки пошли в гору (+8.68% у BAC), успел закрыть за $25, то есть $23 потерял.

Ну, вот почему AAPL, где у меня была длинная позиция, стал падать в пятницу, а BAC, где была коротка, расти? Нет ответа. И те, кто пытается фундаментальным или техническим анализом понять и предсказать рынок на таких коротких отрезках, проигрываются в пух и прах. Это чистый рандом, и это надо принять. Я так брата троллю, спрашиваю его: вырастет или упадет, а он правильно отвечает, что не знает и ничего бы пока не покупал (будто будет время, когда он будет знать), но так неинтересно.

4. DAL 23C – отдельный call, как еще говорят naked. Купил в четверг за $50 при 22.80, продал в пятницу за $150 при 24.49. $100 прибыли. Delta Airlines для нас стала главной авиакомпанией с тех пор, как мы поселились в Солт-Лейк-Сити в 2013 году, и осталась таковой в Сиэтле. У нас сейчас с ними есть кредит на $300 за авиабилеты в Чикаго (в параллельной реальности сегодня мы должны были бы досматривать “Кольцо” в Чикаго; по этой несостоявшейся поездке удалось вернуть все деньги за билеты и отели, но с авиакомпаниями только в виде кредита – когда-нибудь они должны же вновь полететь?).

В отличие от AMZN, который бьет все рекорды, акции авиакомпаний так и не оправились, несмотря на государственную поддержку. В феврале DAL торговался в районе $58. Есть, куда расти с нынешних $24. Тут я оптимист, поэтому с радостью играю авиакомпании вверх, пока они лежат внизу.

5. DIS 101/96P – когда-то я много смотрел интернет-телевидение для торговцев опционами tastytrade. Однажды там был такой момент, что ребенок одной из трейдерш плакал: “Don’t short the mouse”. То есть ему жалко было Микки-Мауса. Я ничего не имею против Диснея, но в четверг у меня сложился перекос в сторону длинных позиций, и мне надо было что-то зашортить на случай, если рынок повалится в пятницу (не повалился). Под руку попался Disney. Он в итоге хорошо вырос в пятницу, и я потерял $103 на этой страховке.

6. FB 175/177.5C: купил в понедельник за $125, продал в пятницу за $240. Было время, я очень много торговал Facebook. Очень ликвидные опционы в средней ценовой категории, не осложненные дивидендами. Но какой-то он стал бесхарактерный. Болтается вместе с рынком. Вот и сейчас: все пошли вверх, и FB пошел вверх. Всего второй раз за год его торговал.

7. LYFT 30/26P: в понедельник купил за $100, мог продать в четверг за $250, а в пятницу уже только за $102 смог. +$2 - только брокерские комиссии покроет. Вот к Уберу и Лифту у меня именно что неблагожелательность. Хочу и верю, что они с треском провалятся и обанкротятся в ближайшие годы, когда инвесторские деньги иссякнут. Таких и зашортить не грех. И на следующей неделе если кто главный кандидат на короткие позиции, так это UBER.

8. MSFT 175/177.5C: забавно, что получилась та же позиция по strike prices, что и FB. И даже продал я ее за те же $240, только купил дешевле – за $80. Ну, Майкрософт есть Майкрософт. Самая дорогая американская компания с market cap в 1.36 триллиона долларов. Мой брат всегда говорил, что надо не с опционами играть, а сложить все деньги в акции MSFT и больше не думать. И он был бы прав. Если бы я его послушал или он сам покупал бы акции, были бы сейчас в два раза богаче.

Пока все правительства мира пользуются Виндой, MSFT будет королем. И если они не могут от COBOL 40 лет отказаться, то перейти на Линух тем более не смогут. В начале этого года был момент, когда четыре американские компании превысили порог в 1 триллион по капитализации: MSFT, AAPL, GOOGL, AMZN. Трамп в своем твиттере их метко назвал MAGA stocks (Make America Great Again). Так вот в силу известных событий GOOGL свалился ниже триллиона к 881b. Думаю, что это несправедливо, и у меня записано на следующей неделе играть гугл в долгую. Тем более, что мы и со своими приложениями видим, что цены на гугловскую рекламу, если не восстановились, то снова пошли вверх после карантинного минимума.

9. Последнее TSLA 565/560P, купленный в понедельник за $50. Вот тут я не угадал, так не угадал, даже закрывать не стал, дал expire worthless. Потому что Тесла продолжает расти, несмотря на низкую нефть. Я очень уважаю Илона Маска, считаю его героем нашего времени, который не боялся твитить, что “Coronavirus panic is dumb”, но не может сток TSLA стоить $750. Это спекулятивно накрученная цена. Пока возьму с ней паузу и буду ждать, когда повалятся, вот тогда буду шортить until my hands bleed.

Что мы имеем в сухом остатке? Если бы все пошло, как по маслу, я бы угадал вообще все, то максимум мог получить $3170 прибыли, но так не бывает. Если бы я вообще ничего не угадал, то потерял бы $1119. Если бы закрыл свои позиции в четверг, то имел бы +$880. Реально получилось +$599. Вычтем $22 брокерских комиссий (на торговлю акциями их убрали, на опционы оставили, но если шортить акции, то там другие комиссии все равно будут), и получим $577 за неделю. И это я считаю еще хорошей для себе неделей.

Но наши приложения принесли за одну только пятницу 17 апреля $564. За один день. Каждый день, включая субботу и воскресенье, когда рынок закрыт. И приложения никогда не уйдут в минус. Так зачем же я занимаюсь опционами, если приложения приносят намного больше и надежнее? Ну, считайте, что у меня хобби такое. А зачем я вчера смотрел на IMDb TV “Техасскую резню бензопилой”? С той же самой целью – для острых ощущений и расширения кругозора.

Опционную торговлю могу рекомендовать только людям, которые не бояться проигрывать. Если с акциями эксперты советуют купить их и не проверять цены 20 лет, иначе никаких нервов не хватит во время шатаний, как этой весной, то с опционами вообще можно с ума сойти. Я за последние годы все еще в глубоком минусе несмотря на растущий рынок. Хорошо еще, что небольшие проигрыши можно с налогов списывать.