Baran's visit

Есть на химическом факультете университета Питтсбурга такая ежегодная традиция – Phillips lecture (лекция Филлипса). От обыкновенного доклада она отличается не только тем, что названа в честь первого профессора-химика в Pitt, но и тем, что организуется местной ячейкой PLU (почетное общество аспирантов-химиков, есть тут такое). Как они сами ее аттестуют “one of the oldest continuously running student-organized lecture series in the country” («одна из старейших непрерывных организованных студентами серий лекций в этой стране»).

В этом году была уже 55-ая лекция, и я не стал бы описывать ее в блоге, если бы приглашенным профессором был не Phil Baran из The Scripps Research Institute.

Фоном для объявленных докладов служит портрет Менделеева.

Phillips lecture организуется таким образом, что в течение четырех лет приглашаются профессора из четырех разных областей: неорганики, физхимии, аналитики и органики. После чего цикл повторяется. В 2006 году когда в Pitt приезжал Paul Wender из Stanford'a, я еще учился в СПбГУ. Так что все Phillips lectures, что я посещал до этого, были не совсем по моему профилю. И вот настал 2010 год. Точнее 2009 год, так как подготовка лекции начинается заблаговременно. И начинается она с номинаций. Руководство PLU попросило аспирантов номинировать любого (американского?) профессора-органика. Считается, что можно просить послушать кого-угодно: какой профессор откажется, если приглашают студенты. После номинаций наступила стадия голосования за пять наиболее популярных кандидатур. Были в том списке и Fraser Stoddart, и Stuart Schreiber (весьма достойные люди), но выбрать надо было только одного, и Pitt выбрал Phil'a Baran’a.

Я сам не заметил, как стал фанатом этого тридцатидвухлетнего Full Professor'a (уверен, что он самый молодой Phillps lecturer на все времена). Впервые услышал его имя на первом году аспирантуры и затем везде встречал восхищенные ссылки на его работы. Надо подготовить рассказ о недавней статье или задачу для group meeting'a – смотрим, что там Baran недавно опубликовал (лично я отчетливо помню три синтеза Бэрана, рассмотренных на наших group meeting’ах за последний год). Студент из соседней группы не может шесть лет закончить синтез haouamine'a – а Бэран его уже синтезировал в граммовых количествах. Так что перед нашими органиками вопрос , кого приглашать, не стоял.

И Baran согласился приехать в Питтсбург 20 и 21 апреля. Тут у нас все зазеленело и сложно поверить, что два месяца назад везде были сугробы.

По словам Бэрана ему приходится путешествовать три месяца в году, что уже порядочно достает, но тут приглашают студенты и оплачивают все расходы. Так как руководство PLU по большей части физхимики-аналитики, то непосредственный хостинг Бэрана поручили рядовым аспирантам-органикам: Edmund'у из нашей группы и Marija'e из группы Wipf’a. А так как Эдмунд – мой хороший приятель, то я не только посетил две лекции, но и ланч с Baran'ом, торжественный обед и участвовал в презентации местного research'a. Подобное всестороннее погружение впечатляет и запоминается в разы лучше, чем прослушивание только лекций.

На ланч во вторник пошли пять человек из нашей группы: Эдмунд, Кай, Мария, Джерад и я. Заседали в Joe Mama – традиционном для таких целей месте, единственном приличном ресторане на кампусе. Сразу скажу, что Baran никого не разочаровал. Очень приятный и адекватный в общении человек, безо всякого снобизма и высокомерия. Обижался, если его называли Dr. Baran, а не Phil. Хорошо отзывался о своих учителях (профессорах K.C. Nicolaou и E.J. Corey) и своих студентах и постдоках. В лекциях он тоже постоянно подчеркивал, кто на самом деле придумал и выполнил тот или иной синтез.

Так как здание химического факультета, Chevron Science Center, претерпевает частичную реконструкцию, мы на пару лет лишились всех больших аудиторий и вынуждены во время лекций гостить в соседних зданиях. Для двух Phillips lectures выбрали не такой уж соседний Lawrence hall (где-то десять минут неспешной прогулки). Аудитории там действительно большие и несмотря на то, что слушать Бэрана собрались все наши органики, помещение оставалось полупустым.

По традиции первая лекция является более общей, философской, а вторая уже более специальной. У Baran'a в целом получились две хорошие, но разные лекции. Вторая мне понравилась больше и философия там была, пожалуй, глубже. Если я хочу отметить, насколько интересна лекция, то я говорю, что почти не спал. Powerpoint, как я уже не раз отмечал, усыпляет меня за 10 минут, но на Baran'e спать почти не хотелось. Хотя я не сторонник черного фона. Цветной текст читать очень тяжело. Анимация тоже не всегда уместна, но если наука высшего качества, то оформление отступает на второй план.

Во вторник Baran вещал о haouamine, cortistatin A, kapakahines B and F и psychotrimine. Я всем советую перед важными лекциями прочитать хотя бы несколько профессорских статей. Если знаешь структуры и основные шаги, то больше внимания обращаешь на детали и на то, о чем именно говорит рассказчик. Это известная проблема: докладчик знает свои слайды и свою химию настолько хорошо, что сам ничего на слайде не читает, но с другой стороны пересказывать содержания слайда тоже некрасиво. В результате публика получает два источника новой информации. Подчас нелегко решить, что важнее: читать или слушать. Совместить можно только при владении материалом на минимальном уровне.

Где-то три месяца назад я скачал все статьи Бэрана с 2003 года (около 50 штук) и собирался их все прочитать. Разумеется, прочел от силы десять. Всегда находились более срочные дела. Зато по haouamine прочел вообще все тринадцать опубликованных разными группами статей. Иногда важнее разобрать частную проблему со всех сторон и в деталях, чем пытаться объять все направления.

Общее названия обеих лекций было «Aiming for Ideal Synthesis». Что по мнению Бэрана есть идеальный синтез? Такой, в котором нет непродуктивных шагов, то есть постановки-снятия защитных групп или ненужных изменений степеней окисления. Ни один из его синтезов до сих пор идеала не достиг, но работа продолжается. Определение придумал не он, но Baran чуть ли не первым осознал, что год на дворе не 1960-ый и задачам и методам total synthesis пора поменяться.

Я вот до чтения его статей был настроен скептически по отношению к “modern total synthesis” и не видел себя в нем. Тот полный синтез, что я видел в виде скучных лекций и бесчисленных публикаций был 40-стадийными путешествиями, в результате которых несколько студентов за несколько лет получали 0.5 мг конечного соединения. Когда-то это было замечательным достижением: мы, химики, можем синтезировать сложный натуральный продукт и снять с него ямрный спектр! То, что делает Nicolaou, на мой взгляд, является многократным подтверждением этой истины.

С другой стороны, существует «synthetic methodology», где менее амбициозные и богатые химики изобретают новые реакции, 99% которых никто и никогда в настоящем синтезе не применит. Бэран подошел к существующим проблемам комплексно. Выбирается природное соединение, которое теоретически можно было бы получить в, скажем, 10 стадий. Можно было бы, но необходимые реакции неизвестны. Используя те, что известны, потребуется 40 шагов, и истина будет в очередной раз подтверждена. Но Бэран не хочет ее подтверждать, он решает изобрести новые реакции и сделать синтез десятистадийным.

На первый взгляд, его подход кажется тупым перебором. Он и сам признает, что иногда срабатывают условия номер 60. Или не срабатывают. Тогда стратегию приходится менять. Но что быстрее: проверить 500 разных реагентов с легко доступными исходниками, или провести 40 последовательных известных, но коварных реакций? Даже если время одинаково, то что мы имеем в итоге? С 40-стадийным синтезом – 0.5 мг вещества, и никто не горит желанием повторить сей многолетний подвиг ради столь сомнительной цели. С 10-стадийным синтезом – 2 грамма вещества, синтез которого может быть повторен любой группой или компаний в течение пары недель. Как только условия найдены, их применение становится рутиной. В качестве доказательства Бэран демонстрирует фото студента, держащего в пендюрке psychotrimine, чью количество в 1000 раз превышает предыдущие мировые запасы. Не удивительно, что после почти каждого успешного синтеза Baran получает предложения от фармацевтических компаний о тестировании соединений и патентовании способа синтеза.

Простая математика: 10 стадий и 80% средний выход – 10% общий выход. Чтобы получить 10% на 40 стадиях, надо выполнить сорок последовательных реакций со средним выходом 95%. Если я вижу такое в литературе, то начинаю сильно сомневаться. А вот Бэрану верю: выходы у него честные 40%-90% в зависимости от кучерявости превращения.

Кажется, что все это очевидные вещи. Очевидность должна быть подтверждена практикой. Можно ли перепробовать тысячу условий, но так ничего не получить? Я спросил Бэрана: «Были ли у вас такие студенты, кто старательно работали пять лет, но так и не закончили молекулу?» «Таких не было, все делали синтез в один-два года, а то и два синтеза». А ведь у всех остальных профессоров, кого я знаю, полно диссертаций, где публикуются только бесплодные «studies towards».

С точки зрения студента, работа у Baran'a больше напоминает методологию: исходного материала много, или он быстро нарабатывается. На такие условия я бы пошел в total synthesis постдоком. Но вот к Бэрану попасть чрезвычайно трудно. У него столько заявок, что он может выбирать только тех, у кого есть собственное постдокское финансирование, что мне, скорее всего, не грозит. Ну, а все остальные тотальные синтетики остаются верны старой парадигме. Пойду-ка я лучше в классическую методологию. К тому же Buckwald'у или Hartwig’у.

В среду в 8.30 утра питтсбуржцы наносили ответный удар. Эдмунд записал и меня в докладчики, хотя моя тема весьма далека не то что от синтеза, но и от органики. Я думал, что Baran будет только головой качать и вздыхать о том, насколько низок уровень вне стен TSRI. Но все вышло на удивление прилично, намного лучше, чем те же презентации во время SuperGroup meetings. То ли помогло желание не ударить в грязь лицом, то ли флюиды великого химика. Некоторые студенты ссылались на статьи самого Baran'a, что приводило к полуюмористическим фразам вроде “In the Baran's synthesis of welwitindolinone A, you showed…” («В синтезе Бэрана велвитиндолинона А Вы показали...»). Всем Baran сказал, что их research есть «great stuff», и дал пару дельных советов (кроме моего доклада, конечно, кто ж из органиков знает химию бора). Он особенно отметил undergrad'a Эвана из группы Koide. Не за уровень химии, а за уверенность по ходу доклада. «В аспирантуру собираетесь? У нас в Скриппс дедлайн 1 декабря. Буду рад увидеть ваше аппикэйшн».

Куда же без free food.

Потом была лекция номер два. Речь пошла в первую очередь о двух самых сложных молекулах, которые группа Бэрана закончила уже после того, как он был выбран давать Phillips lecture: vinigrol и palau'amine. Их уже 15-20 лет безуспешно пытались получить другие группы, а смог только Baran. Это уже не просто везение, а мастерство. Но даже не эта часть лекции запомнилась мне больше всего. От palau'amine Бэран постепенно перешел к C–H activation и селективному окислению углеводородов. Для синтеза терпеноидов он предложил ни много ни мало, а поменять ретросинтетических подход Кори на «пирамиду Бэрана». Вместо трансформов, разъединяющих связи углерод–углерод, он предложил вначале отбросить все функциональные группы (последовательное удаление OH'ей составляет собственно пирамиду с природным соединением в вершине и углеродным скелетом в основании). Собрать углеродный скелет должно быть не очень сложно, так как защитные группы почти не нужны. Как ввести недостающие функциональности? А как ферменты их вводят? Ферменты – это такие большие направляющие группы, которые образуют нековалентные комплексы с субстратами. Химики пока могут использовать только ковалентно связанные направляющие группы и их выбор ограничен.

Тут Бэран призвал отличать direct group C–H activation от inherent reactivity. Большинство химиков сейчас заняты последним: стараются окислить ту связь углерод–водород, которая имеет к этому наибольшую предрасположенность. Для полного синтеза это не так полезно, как уметь окислять любую связь вне зависимости от сидящей на ней электронной плотности.

Пока своим подходом Baran и Ke Chen смогли получить терпеноиды эвдесманового ряда. Можно ли схожим образом синтезировать таксол? После лекции Бэрана я верю, что через пять лет мы узнаем, что можно.

Завершал визит профессора из Сан-Диего торжественный обед в итальянском ресторане Pizutti's в Shadyside. Я туда изначально идти не собирался. И так слишком много Baran'a in my life. Но Эдмунд сказал, что университет не оплатит обед, если он будет непопулярен (меньше 25 человек). Я записал за день до конца подачи заявок двадцать вторым. В результате собралось 35 человек. В этот вечер я сидел на другом конце стола от Бэрана и предоставил возможность другим аспирантам поговорить с замечательным ученым, которому в 5.30 утра следующего дня предстояло вернуться к семье и студентам в солнечной Калифорнии.

Эдмунд, Бэран, я.