После бесчисленных экспериментов, десятков публикаций и 38 лет убитых на эту проблему, было бы справедливо, если её решит именно он, Роберт Робинсон, а не какой-нибудь юный выскочка, который, прочитав его статьи, вставит последнюю детальку пазла и станет «первооткрывателем структуры стрихнина». А конкуренты у Робинсона в этой области были серьёзные: немецкий нобелевский лауреат Генрих Виланд со своим студентом Рольфом Хьюзгеном и будущий нобелевский лауреат швейцарец хорватского происхождения Владимир Прелог.
В своём самом первом детективе «Загадочное происшествие в Стайлзе», опубликованном в 1920 году, Агата Кристи изобретательно использовала биологические и химические свойства стрихнина, чтобы создать необычный способ убийства. Это бесцветное вещество, выделенное из «рвотных орешков» – семян чилибу́хи, произрастающей в южной Азии, использовалось не только для травли крыс и бродячих собак, но и как тонизирующее лекарство и даже как спортивный допинг. Стрихнин вызывает возбуждающий эффект, блокируя тормозящее действие аминокислоты глицина на нервную систему: главное, не переборщить с дозой и не довести до смертельных судорог.
Эркюль Пуаро в итоге вывел убийцу на чистую воду, погружаясь не столько в химию, сколько в человеческую психологию. Но в 1920 году химическую структуру стрихнина не знал ни Пуаро, ни Агата Кристи, ни Роберт Робинсон. Никто на свете её не знал. Сейчас FDA – американское агентство, которое следит за безопасностью продуктов и лекарств – поперхнулось бы от такого невежества: как можно принимать внутрь вещество, чью структуру мы не знаем. Ладно, крысам давать, но людям? Хороший пример того, что природное, «органическое» происхождение вещества ещё не означает его полезность. К концу 20 века учёные признали, что стрихнин – только яд, и никакой медицинской пользы от принятия его вовнутрь нет, поэтому современный детектив пришлось бы писать про другие яды, которые люди в себя добровольно колют.
Всю первую половину 20 века, пока Пуаро ловил воображаемых преступников, химический детектив сэр Роберт Робинсон из Оксфорда ломал голову, пытаясь собрать из известных кусочков структуру реально существующего стрихнина. Была известна его молекулярная формула – C21H22N2O2. И теперь надо было правильно расположить 21 атом углерода, 22 атома водорода, 2 атома азота и 2 атома кислорода в пространстве, связать их химическими связями так, чтобы получившаяся картинка соответствовала структуре природного стрихнина, а не одному из многочисленных возможных изомеров (веществ с той же молекулярной формулой, но другим пространственным строением).
Робинсон искал улики, разрушая стрихнин химически на более простые фрагменты действием сильных кислот и окислителей. У образовавшихся кусков выбивал свидетельские показания. Спрашивал: «Ты индол?» – сверяя физические и химические свойства полученного вещества с известными свойствами индола. И если получал положительный ответ, то предполагал, что в составе стрихнина может быть индольный фрагмент, помня, что свидетели могут врать или не говорить всей правды. Добавлял бром и анализировал, сколько атомов брома присоединилось или заместило атомы водорода. Из этого заключал, сколько циклов было в структуре стрихнина, какие функциональные группы могли входить в его состав, а какие не могли.
У современных учёных есть целый набор современных методов анализа (ультрафиолетовая и инфракрасная спектроскопия, масс-спектрометрия, спектроскопия ЯМР и рентгеноструктурный анализ), с помощью которых установить структуру стрихнина можно с нуля за несколько часов. Это как если бы у классических детективов была возможность проанализировать ДНК капель крови, найденных на разбитом стекле возле места происшествия, свериться с генетической базой и сразу ткнуть в дворецкого, который оказался бы давно потерянным братом-близнецом убитого. Но «классический химик» Роберт Робинсон предпочитал работать по старинке:
В 1946 году сэр Роберт представил на суд публики очередную вероятную структуру стрихнина, но на следующий год засомневался, поменял своё мнение и выпустил статью в Nature, где представил ещё одну, окончательную структуру, которую подкрепил аналогиями в биосинтезе стрихнина и цинхоновых алкалоидов, таких как хинин:
И Нобелевскую премию по химии за 1947 год присудили президенту Лондонского королевского общества сэру Роберту Робинсону «за исследование биологически важных растительных веществ, в особенности алкалоидов». В этот момент он по праву выглядел королём органических химиков:
А дальше события развивались почти, как в романе Агаты Кристи. Я спрятал под спойлером сюжет «Загадочного происшествия в Стайлзе» для тех, кто его не читал:
Богатая пожилая леди была отравлена стрихнином. Полиция арестовала её нового молодого мужа, который должен был получить наследство, но вынуждена была его оправдать и отпустить в связи с предоставленным им неопровержимым алиби. Читатель о нём забывает, вычеркивает из списка подозреваемых и примеряет на роль убийцы оставшихся героев, у каждого из которых был мотив и возможность убить старушку. А под самый конец Эркюль Пуаро объявляет, что преступником является всё-таки тот самый первый подозрительный муж и раскладывает по полочкам его хитрый план. В романе есть и немецкий шпион, который не имеет отношения к основному убийству, но добавлен, чтобы читателю было, кого подозревать.
На химическую сцену выходит 30-летний гарвардский профессор Роберт Бёрнс Вудворд. Чтобы показать, каким мальчишкой он был по сравнению с Робинсоном, надо отметить, что первая статья Робинсона по поводу структуры стрихнина была опубликована за семь лет до рождения Вудворда. Этот молодой американец в 16 лет поступил в MIT, а в 20 уже получил степень PhD и начал свою звёздную научную карьеру с составления в начале 1940-х годов таблицы поглощения частот ультрафиолетового света разными химическими группами. По такому спектру поглощения можно, как по отпечаткам пальцев, сравнить анализируемое вещество с известными, а также установить, какие функциональные группы могут входить в его состав, что Вудворд успешно применил для установления структуры природных соединений. Вудворд (в очках) и его постдок Уильям фон Эггерс Деринг (1917–2011) заняты синтезом хинина в 1944 году:
На лекции в Колумбийском университете в 1947 году Вудворда спросили, что он думает о структуре, предложенной Робинсоном в Nature, на что тот ответил: «С сожалением должен сказать, что это, должно быть, плод его воображения». (“I regret to say that this must be a figment of his imagination”). В том же году после обмена письмами Вудворд и Робинсон встретились на званном обеде. Вудворд показал англичанину свою структуру стрихнина, на что – по словам присутствовавшего Дерека Бартона – Робинсон вскричал с глубоким возбуждением: «Это чушь, абсолютная чушь!» (“That’s rubbish, absolutely rubbish!”). Вудворд пожал плечами и в сентябре 1947 году опубликовал в JACS (журнале Американского химического общества) сообщение на одну страничку, в котором с помощью ультрафиолетовой спектроскопии убедительно показал, что что «окончательная структура» стрихнина в Nature не верна, а верна была та старая структура 1946 года, от которой Робинсон успел столь опрометчиво отказаться:
В нобелевской лекции в декабре 1947 года Робинсон (1886–1975) признал «чепуховую формулу» (“rubbish structure”) Вудворда как правильную и не требующую дополнительных экспериментальных изысканий. Такой урок от молодого американского выскочки пожилому английскому джентльмену вряд ли понравился бы Агате Кристи (1890–1976), хотя я крайне сомневаюсь, что она следила за научными публикациями на тему установления структуры своего любимого стрихнина. Но это тоже классический детективный приём: заслуженный детектив Скотленд-Ярда арестовывает невиновного, а детектив-любитель исправляет его ошибку и ловит настоящего преступника. Робинсон и Вудворд в MIT в 1951 году:
Для меня Вудворд – идеальный прототип для главного героя химических детективов, которые я буду сочинять на пенсии. В установлении структуры и синтезе природных соединений он полагался и на классический химический анализ, и на принципы физической органической химии, и на новейшие технологические достижения, и на глубокое знание научной литературы, и не в последнюю очередь на свою химическую интуицию. Цитирую русскую Википедию: «Коллега Вудворда и Нобелевский лауреат Дерек Бартон сказал о террамицине следующее: “Самое блестящее решение структурной головоломки, сделанное когда-либо, было, конечно, решение проблемы террамицина (1953). Это была проблема большой индустриальной важности, и много способных химиков выполнили огромный объём работы по определение его структуры. В результате собрался впечатляющий объём противоречивых фактов. Вудворд взял большой кусок картона, выписал на него все данные и, подумав в одиночестве, вывел правильную структуру террамицина. Никто больше не смог бы этого сделать в то время”».
В 1954 году группа Вудворда выполнила первый полный синтез стрихнина, чем окончательно подтвердила предложенную структуру: свойства вещества, собранного из простых молекулярных блоков совпали со свойствами природного стрихнина. Я немного писал об этом синтезе в моём посте о стрихнине 2019 года. Сложнейшая для своего времени работа стала классикой полного синтеза и очередным торжеством человека над природой. В 1965 году Роберт Вудворд (1917–1979) получил Нобелевскую премию «за его выдающиеся достижения в искусстве органического синтеза». Сколько баек я прочитал о чудачествах и гениальных прозрениях этого высокомерного всезнайки, любителя сигар, виски и синего цвета, который в своём затуманенном алкоголем мозгу решал химические ребусы, которые были не под силу его трезвым коллегам. Поэтому неудивительно, что Вудворд неоднократно упоминается в моём химико-мистическом романе. Вудворд с коллегами на пляже:
В недавнем эссе «Кого нужно хвалить за установление структуры стрихнина?», которое победило в голосовании среди читателей моего блога, Джеффри Симан (Jeffrey I. Seeman; Университет Ричмонда, Виргиния) и Марк Хаус (Mark C. House; Санта Фе Колледж, Флорида) столкнулись с тем, что в научной литературе одни авторы отдают пальму первенства в установлении структуры стрихнина Робинсону, другие – Вудворду, третьи – обоим учёным, а четвёртые обходят стороной столь скользкую и запутанную тему. Симан и Хаус опросили 253 американских учёных – кто заслуживает зваться первооткрывателем: тот, кто первый сделал открытие и объяснил природное явление, но потом отказался в пользу ошибочной альтернативы, или тот, кто после такого отказа предложил то же открытие (или объяснение) и никогда своей позиции не менял? Среди респондентов 28% сказали, что первый; 14% сказали, что второй; 58%, что оба. Правда, ответ «оба» может означать как то, что и Робинсон, и Вудворд каждый внесли важный независимый вклад, так и то, что ситуация настолько спорная, что проще наградить обоих, чем ковыряться и ссориться из-за незначительных деталей.
Английская Википедия пишет, что «структура стрихнина была впервые установлена сэром Робертом Робинсоном в 1946 году». Формально так оно и было. Но в те времена было нормальным публиковать сырые рабочие гипотезы. Если вы посмотрите на таблицу структур, предложенных Робинсоном на протяжении почти 40 лет, то вы увидите, что в одной из структур 1932 года надо только одну связь перенести, чтобы получить правильную структуру стрихнина (обведена в рамочку). На то, чтобы до этого догадаться и подтвердить эту догадку у учёных ушло 15 лет:
Сами авторы эссе отдают первенство Вудворду: нечего сомневаться и менять своё мнение. В оправдание Робинсона и присуждения ему Нобелевской премии они напоминают, что он знаменит многими другими работами, кроме стрихнина. Он правильно установил структуру морфина в 1925 году. Осуществил синтезы тропановых алкалоидов, включая атропин и кокаин. В его честь названа реакция циклизации по Робинсону, которая очень пригодилась Вудворду в синтезе стероидов. Наконец, Робинсон предложил изображать бензол в виде шестиугольника с кружочком внутри и использовать изогнутые стрелочки для обозначения движения электронов в механизмах реакций. Робинсон и морфин:
А вот со структурой пенициллина Робинсон допустил промах. Тут ему снова дорогу перешёл Вудворд. Робинсон отдавал предпочтение тиазолидин–оксазолоновой структуре, а Вудворд отстаивал крайне необычное бета-лактамовое ядро. Рентгеноструктурный анализ, выполненный Дороти Кроуфут-Ходжкин, и на этот раз показал правоту Вудворда. Но это совсем другая история.
***
В качестве дополнительного чтения могу порекомендовать эссе 2020 года того же Джеффри Симана и Дина Тантилло «От десятилетий к минутам: Шаги на пути к структуре стрихнина в 1910–1948 годах и применение современных технологий» и жж-пост на русском языке о синтезе стрихнина в 6 стадий для тех, кому нужна более хардкорная химия.
А кому больше нравятся доступные посты по истории науки, могу предложить свой старый пост «Эксперимент Миллера–Юри: Происхождение жизни или хайп?».
***
А вы за кого за Робинсона или за Вудворда?
Комментариев нет:
Отправить комментарий