NOS2011: Лекции в среду

В среду утром, как и накануне, нас ожидали три доклада. Самым первым презентовался Деннис Догерти из Калтеха, чей доклад я считаю лучшим на NOS. Затем выступили два человека из промышленности: из Pfizer’а и Merck’а. И хотя говорили они по сути об одном и том же – об открытии новых лекарств, меня поразил получившийся контраст между очень плохой лекцией и очень хорошей лекцией. Вечером участники конференции были приглашены на банкет, про который будет рассказано позже и который стал одним из самых отрицательных впечатлений от NOS, благо продлился он недолго. Из-за банкета начало вечерней лекции было перенесено на 7.30 pm, и, чтобы оставить достаточно времени для последней постерной секции, мы заслушали только одного профессора – Хисаши Ямамото из Университета Чикаго.

Про McCarter Theatre и мое перемещение по нему от лекции к лекции я уже рассказал, так что описывая последние два дня конференции, могу переходить непосредственно к докладам. Деннис Догерти (Dennis Dougherty) назвал свою презентацию “Chemistry on the Brain: Understanding the Nicotine Receptor”.

Признаюсь, что единственный факт, который я знал о нем до этого было то, что он соавтор популярного современного учебника по физической органической химии с Эриком Энслином (Университет Техаса в Остине). Я купил эту книгу на первом году аспирантуры для класса и даже прочитал страниц сто. Написано весьма прилично, однако, ныне я почти все читаю с экрана компьютера и до бумажных книг руки не доходят.

Оказалось, что профессор Догерти по образованию действительно классический ФОХовец: PhD получил здесь в Принстоне в 1978 году с Куртом Мислоу, а затем был постдоком в Йеле с Джеромом Берсоном. И именно эта, казалось бы чисто академическая подготовка позволила ему по-новому подойти к одной биологической проблеме, а именно к строению и функционированию рецептора никотина. То есть, конечно, в человеческом организме это прежде всего подвид ацетилхолинового рецептора, так как сам по себе никотин человек не вырабатывает. Почему никотин связывается заместо ацетилхолина к мозгу, но, например, не в мышцах – это принципиальный вопрос, которым биохимики занимаются уже сорок лет. Общее понимание, что для связывания важны как и положительно заряженная аммониевая часть, так и акцептор водородной связи (карбонильный кислород в ацетилхолине и пиридиниевый азот в никотине), сложилось давно. Но именно Догерти установил, с какими аминокислотными остатками рецептора, а, главное, как связываются эти лиганды.

Еще в 1990 году он выдвинул весьма радикальную идею, которая могла прийти только от физического органического химика, что аммониевый фрагмент взаимодействует не с каким-нибудь там аспартатом или глутаматом, а с богатой электронами ароматической системой триптофана. Классический случай катион–π взаимодействия. При ближайшем рассмотрении имеющихся кристаллических структур оказалось, что чуть ли не каждый четвертый остаток триптофан образует подобную связь. Большая же часть доклада была посвящена новой работе по определению партнера для водородной связи для атома пиридина. Им оказался не боковая цепь, а один из амидных фрагментов аминокислотного скелета.

Но не только общечеловеческая важность и доступность темы привлекли меня в этой лекции. Я бы, если честно, не понял многих деталей, если бы во время подготовки к конференции не прочитал статью Догерти в PNAS'е, написанную по случаю избрания его в Национальную академию наук. Нет, помимо самой науки, Деннис Догерти продемонстрировал блестящие качества рассказчика. Он сразу вышел на середину сцены и произнес: “If you look at three greatest scientific challenges, brain is one of them. I don’t know what two other are.” Внимание зала было моментально приковано, и профессор в свою очередь все время смотрел в сторону своих слушателей, а не на экран компьютера или проектора. За день до этого мы уже послушали два химикобиологических доклада, которые меня не впечатлили. На этот раз тоже, казалось бы, химии никакой не было. Были нейроны и их синапсы, яйцо лягушки, электрофизиологические измерения, сборка пентамерных рецепторов и мутагенез с введением неприродных аминокислот, но насколько интереснее это было преподнесено.

Да, немало нового пришлось выучить химику-органику Догерти на пути к своим открытиям, и немало нового вынес я из его лекции. В моем блокноте написано: “Biology that I like”. И я в очередной раз задумался о важности радикальной смены научного пути. Передо мной живой пример, как можно вплоть до конца постдокства изучать перегруппировки экзотических карбокатионов, а потом заняться работой, на которую будет давать деньги Калифорнийское агентство по борьбе с табакокурением.

Вопросов к докладчику было больше, чем на предыдущих выступлениях. Не я один встретил рассказ Догерти с энтузиазмом. Но вот что-то не прозвучало ничего достойного записи.

Затем мы отправились на перерыв, не зная еще, что нас ожидает самый скучный доклад на конференции, который сделал Энтони Вуд (Antony Wood), старший вице-президент фирмы «Пфайзер».

Его доклад – пример того, почему я редко хожу на лекции людей из промышленности. Особенно, если они занимают руководящую должность. Доктор Вуд решил рассказать об индустрии разработки новых лекарств в целом, о вызовах, которые нас ожидают. Не нас, а вас: в этом году истекает пфайзеровский патент на «Липитор», лекарство для понижения уровня холестерина в крови, которое принимают ежедневно десятки миллионов людей, что позволило тому стать самым продаваемым лекарством в истории (более $10 млрд продаж ежегодно). А заменить его «Пфайзеру» нечем.

“Challenges we face now”, – начал докладчик. – “My first challenge is logging into my computer.” И в таком духе тянулся час. То у него лазерная указка сдохнет, ему принесут новую, которая вместо точки отображается размытым пятном, то слайды откажутся переключаться. Одни графики сменяли другие. От истории перешли к маркетингу, от индивидуальных геномов к “safety chemical space” – софтверу для предсказания токсичности веществ. В общем, получилось обо всем понемногу и ни о чем конкретно. Сразу видно, что перед нами старший вице-президент. Ни одного секрета не сдал! Говорил много, а каждый слушатель вынес ноль информации. Ну, наверно, я зря распространяю свои впечатления на всех. Быть может, те, кто сам покрутился на подобных должностях или просто чаще соприкасался с настоящим миром, нашли рассказ познавательным. Я же даже не пытался особо бороться со сном. Так что больше мне добавить решительно нечего.

Перешли к другому менеджеру – Джозефу Армстронгу (Joseph Armstrong) из «Мерка», и уровень повествования чудесным образом изменился.

В отличие от коллеги доктор Армстронг не стал обращаться к глобальным вещам, а рассказал историю даже не открытия, а промышленной оптимизации синтеза лекарства против диабета «Джанувия» (Januvia), то есть о том, что еще называется process development. Армстронг руководил этим процессом на протяжении нескольких лет, и его рассказ был собранием живых воспоминаний его разговоров с сотрудниками и с представителями контрактных организаций, описанием многочисленных провалов и успехов, сборником научных озарений и посрамлений скептиков.

Они дважды принципиально улучшали предыдущую схему синтеза. И дважды их достижения были отмечены Presidential Green Chemistry Award. Когда речь идет о промышленности, то green обычно действительно означит green. Они уменьшили общее число отходов с 275 у.е. до 44 у.е. (при этом водный слив с 75 у.е. до нуля). Самым сложным в синтезе было энантиоселективное введение аминогруппы. Для конечного лекарства ee обязано быть более 99.9%.

Первым прорывом была оптимизация условий асимметрического гидрирования енамина по Нойори с родиевым катализатором и хитрым хиральным дифосфиновым лигандом. Но родий дорог, и его надо убирать из продукта. Для этой цели подошел специальный сорт активированного угля. Но ee самой реакции был 95%. Неплохо, но недостаточно. Приходилось производить несколько перекристаллизаций, чтобы достичь искомые 99.9%.

И тут пришла следующая идея: ввести амин ферментативным путем. Но в природе не существует фермента для трансаминирования подобного соединения. Была найдена фирма, которая согласилась создать такой катализатор путем направленной эволюции существующих ферментов. Поначалу дела шли совсем медленно, и проект собирались закрывать, когда представитель той фирмы заявил, что пока лучший результат 0.5% необходимой конверсии. Армстронг поставил под сомнение, что таким путем вообще можно достичь чего-то промышленно ценного, но представитель уверял, что 0.5% – это уже большой прогресс, а остальное – дело техники. Армстронг поверил и дал им еще один шанс (ну, и денег, конечно же). Очень скоро выход вырос до 35%. И в этот момент Армстронг сказал: “We believe in evolution now”. Действительно, через несколько месяцев, после 11 поколений ферментов, реакция с 4 экв. изопропиламина производила 40 г продукта на литр реакционной смеси с выходом 95% и ee = 100%. Уменьшение отходов по сравнению с каталитическим гидрированием составило 60%, и не нужно было использовать соединения тяжелых металлов. Правда, их долго мурыжило FDA, требуя, чтобы они всеми возможными тестами доказали, что в произведенном лекарстве нет остатков фермента. Но история в результате получилась со счастливым концом.

На вопрос, какую роль сыграла удача, Армстронг ответил, что каждый руководитель должен “surround himself with smart people, but personally, I’d rather be lucky than smart”. Я, пожалуй, тоже больше ценю удачливых недоучек, чем безуспешных умников.

И, наконец, вечером выступил Хисаши Ямамото (Hisashi Yamamoto), японский химик, с 2002 года работающий в Чикаго.

Его доклад показался мне во многом техническим. Рассказывал он о том, как его группа отшлифовывает условия стереоселективной альдольной конденсации альдегидов. Ключевым является использовании суперсилильных защитных групп: –Si(SiMe₃) для енолятов и трифлимида в качестве активирующего агента. Они смогли разработать условия для получения всех возможных диастереомеров. Иногда таблицы наваренных примеров (по 50 штук на реакцию) занимали целый слайд мелким шрифтом. Были показаны предложенные модели, объясняющие селективность, и полные синтезы природных поликетидов, осуществленные с помощью разработанной методологии.

Все это, конечно, важная и полезная химия, но мне она показалась какой-то стандартной. Или я просто к концу дня устал? Профессор был по-японски вежлив и скромен. Он постоянно извинялся (“I’m sorry it’s so complicated story”), каждый раз называл имя студента или постдока, проведшего ту или иную серию реакций, а показывая в конце слайд с благодарностями, сказал: “As usual, I did nothing”. Мол, это все их заслуга, а я тут только пересказываю их достижения. “More tedious chemistry is hidden behind these slides: I showed an easy part.” В том смысле, что провести реакцию занимает один час, а вот на установление стереохимии продукта (снятие защитной группы, превращения в удобную форму и рентген) уходит до двух месяцев.

Итог среды: один скучный, один средний и два интересных доклада. Оставалось всего только две лекции утром в четверг, о которых я расскажу, после того, как традиционно опишу, чем я занимался в среду днем.

NOS2011: Художественный музей и Статуи Принстона

Организованное посещение музея можно было выбрать во время регистрации на конференцию. Музей бесплатен для всех желающих, и за экскурсию тоже денег не брали, но записалось человек сорок, а заявилось приобщаться к художественным ценностям меньше двадцати. Arts Museum of Princeton University, основанный в 1882 году, может гордиться весьма солидной коллекцией для университетского музея. Не нью-йорский Метрополитен, конечно, но лишь на одну ступеньку пониже. У них есть почти все: от древнеегипетских мумий, античных ваз и мозаик до картин импрессионистов (Мане, Моне, Ван Гог) и современного искусства. Что-то они раскопали сами во время археологических коллекций, что-то было им подарено, но большинство экспонатов было приобретено на деньги спонсоров. Часть экспозиции арендуется музеем из частных собраний.


Выделили нам экскурсоводшу-китаянку, которая, может быть, коллекцию знала хорошо, но с английским языком дружила не до конца, а потому рассказывала медленно и сбивчиво. Лучшим способом приобщения к искусству было осматривать все самостоятельно, но держаться на достаточно близком расстоянии от группы, чтобы слышать все, что рассказывает экскурсовод.

Нас попросили не фотографировать во время экскурсии и вообще напомнили, что съемка разрешена только с отключенной вспышкой и что многие произведения до сих пор являются объектами авторского права, а потому фоткать их без разрешения нельзя. Но у Принстона вообще есть весьма странная позиция: самые заметные здания на кампусе, как то Nassau Hall, Blair Hall, Alexander Hall, нельзя фотографировать и потом размещать эти изображения где-либо без разрешения университета. Наверно, это касается в первую очередь коммерческих проектов, но постоянные напоминания на сайтах о том, что фотографировать тот же Blair Hall нельзя, раздражают. Что же касается здания музея, то внешне он выглядит очень невзрачно.

Ну, я в музее особо и не фотографировал. У меня и фотоаппарат для этого не приспособлен, да я и не большой ценитель изобразительного искусства. Исключение сделал для картины то ли самого Босха, то ли одного из его последователей (заглавная картинка поста).

Экскурсия началась с древних греков, потом римлян, потом почему-то египтян, потом жителей Мезоамерики, потом кратко искусство Африки. У нас уже не было время на искусство Азии, так что мы поднялись на второй этаж, где разместилась европейская живопись разных эпох: от раннего средневековья до наших дней. Леонардо и Рафаэля у них нет, Рембрандта только рисунки, но студенты при желании найдут немало вдохновляющего.

Под конец нас провели в зал американского искусства 18-19 веков, украшенный парадным портретом Джорджа Вашингтона во время Битвы при Принстоне. Экскурсия длилась уже час, и нам предложили последние полчаса перед закрытием музея побродить самим и посмотреть то, что не успели. Как обычно, когда у меня нет четкой цели, я просто прошел быстрым шагом по всем залам, поглазел на артефакты былых эпох и отправился обедать.

После обеда перед вечерней лекцией Граббса я гулял по южному кампусу, но о нем будет отдельный пост, а сегодня, раз уж речь коснулась искусства я добавлю сюда же фотографии статуй и скульптур, которые видел на кампусе и в городе.

Сегодня кампус американского университета немыслим без какой-нибудь абстракции. Причем приткнуть ее желательно возле самого старого здания, для контраста. Так недалеко от Нассау Холла высится бирюзовый Oval with Points.

А перед музеем стоит некая серебристая конструкция, которая то ли искусство, то ли служит каким-то утилитарным целям.

Вот еще какая-то черная штука уселась на постамент перед библиотекой.

А вот неподалеку разместился пример реалистического искусства. Я сразу не догадался, что хотел изобразить автор.

Моя первая идея была, что бородатый мужик – европейский поселенец, а связанный – индеец. Скульптура то ли в память о геноциде коренного населения, то ли знак дружбы между цивилизациями. И даже если бы я придал значение тому, что скульптура стоит рядом с университетской часовней, без помощи интернета я бы вряд ли догадался, что изображен библейский сюжет об Аврааме, готовящемся принести своего сына Исаака в жертву Богу. А вы говорите реализм.

Вот кто-то Пикассо не понимает, но одного взгляда на его творение достаточно, чтобы правильно определить – перед нами «Голова женщины».
А что это там внизу? Ба, да это же the Poster Cube поставлен для масштаба. Напомню, длина ребра куба - 16 см.

Чуть ли не единственный памятник на кампусе изображает шестого президента Принстона, подписанта Декларации независимости Джона Уизерспуна.

Есть на кампусе и ставшие традиционными ржавые инсталляции, которые тоже что-то должны символизировать.

А вот в городе предпочитают, чтобы человек был похож на человека. Например, вот человек пьет воду.

А неподалеку другой человек читает газету.

Если заглянуть через плечо, то видно, что это New York Times, а пишут, кажется, об отставке Никсона.

Вот так и будет бедняга питаться новостями середины прошлого века.

Современный художник вложил бы в руки изваянию айпад, на котором бы отображалась бы самая свежая информация. Может быть, уже кто-то такую статую слепил.

NOS2011: Кладбище города Принстона

Во вторник после ланча у меня опять было около двух часов для самостоятельной прогулки, перед тем как пойти в 3.30 pm на запланированную экскурсию в университетский художественный музей. Самое время, чтобы осмотреть местное кладбище, которое прямолинейно называется Princeton Cemetery.

Расположено оно в паре кварталов от северной границы кампуса и имеет более чем 250-летнюю историю.

Старые могильные плиты, те что 18 и начала 19 веков, уже все настолько стерты, что невозможно прочитать ни имени, ни дат. Из земли торчат только покосившиеся серые камни.

К важным могилам привинчены пояснительные таблички. Обелиски героям Гражданской войны уже читабельны,

а чем дальше от входа, тем больше современных, совсем новых могил.

А вообще кладбище типично американское. Много света, трава подстрижена, над могилами военных реют звездно-полосатые флажки, посетителей мало.

Точнее я вообще не встретил никого, кроме прибирающихся служащих. По сравнению с кладбищем Аллегени все выглядит даже как-то слишком бедно и скучено. Никаких грандиозных склепов, обелисков с ангелами и статуй в полный рост. Точнее фигуру в полный рост я видел только над могилой Пола Тулейна.

Paul Tulane (1801–1887) – богатый уроженец Принстона, сделавший состояние на торговле в Новом Орлеане. Когда к середине позапрошлого века зашла речь о присвоении Колледжу Нью-Джерси более звучного имени, Тулейн предлагал миллион долларов при условии переименования в Tulane College. Свободолюбивые принстонцы отказались и в итоге назвали Колледж в честь города. А Тулейн в свою очередь предложил те деньги Университету Луизианы, который с радостью переименовался, и доныне в Новом Орлеане есть Tulane University. Но похоронен Пол Тулейн был в Принстоне. Его могилу очень легко заметить, так как он, как я сказал, единственный догадался взгромоздить на свое надгробие статую себя же в натуральную величину. При этом получилось, что он стоит спиной к Университету. Можно подумать, что этим он выражает свое посмертное презрение к гордецам, отвергнувшим его миллион. На самом деле он смотрит в сторону того места, где родился.

Принстон, между прочим, тогда же отказался переименовываться и в честь табачного дельца Дьюка, который в результате отдал свои сбережения маленькому провинциальному Trinity College в Северной Каролине. Сейчас Duke University по многим рейтингам один из лучших в США, хотя все же уступает Принстону по общей крутизне.

Довольно скоро, тоже недалеко от входа, я нашел могилу президента Гровера Кливленда (1837–1908).

Рядом с ним похоронена его жена Фрэнсис, впоследствии повторно вышедшая замуж за принстонского профессора, но в итоге оказавшаяся рядом с первым мужем, которого пережила на 40 лет.

Третья могила слева их старшей дочери Рут, которая умерла в возрасте 13 лет от дифтерии, когда семья жила в Принстоне. (По логике, это должна была быть первая из трех могил, хотя нынешние надгробия, возможно, появились позднее). К слову, остальные четверо их детей прожили долгую жизнь, а младший сын, если верить Wikipedia, пережил отца на 87 лет.

Но я осозновал, что мое посещение принстонского кладбища будет неполным, если я не найду третью могилу – вице-президента Аарона Берра. Не имея ни малейшего представления, где она может быть, я надеялся, что рано или поздно наткнусь на нее, как наткнулся на захоронение Кливлендов. В конце концов, вряд ли это будет безымянный холмик. Я прочесывал участки начала 19 века.

Но с систематизацией у них тогда было туго, все надписи истерлись, и я запросто мог пропустить целый ряд. Время поджимало уже идти к музею. Но было бы обидно не довести замеченные планы до конца, вряд ли бы я вернулся на это кладбище в будущем. Оставалось спросить направление у паренька, косившего траву неподалеку. Он махнул в ту сторону, где я только что был, но добавил, что Берр похоронен на President Lot. Этого было достаточно, так как я уже заметил отгороженный участок, внутри которого были могилы нескольких президентов Принстона. Почему-то я сам не догадался, что сын может быть рядом с отцом.

Так что обоих Берров я нашел, но если бы не современная бронзовая табличка, прочитать надпись на плите было бы проблематично.

Итак, Аарон Берр-младший (Aaron Burr) (1756–1836), вице-президент США во время первого срока Томаса Джефферсона (1801–1805), был сыном Аарона Берра-старшего, священника и второго президента Принстонского университета, то есть Колледжа Нью-Джерси в те дни. И конечно, младший Берр был принстонским выпускником, участником дискуссионных сообществ, офицером американской армии в Войне за независимость и до поры до времени успешным политиком, одним из отцов основателей. Но в памяти американцев он остался не как вице-президент с прогрессивными взглядами, а как убийца Александра Гамильтона (того самого что обстреливал Нассау Холл и смотрит на нас с десятидолларовой банкноты).

Убил Берр Гамильтона весьма благородно, хотя и противозаконно: на дуэли. Поссорились они не из-за женщин (хотя в 1795 году Гамильтон ушел с поста первого Секретаря казначейства из-за того, что сейчас назвали бы сексуальным скандалом), а из-за политических разногласий, которые увеличивались год от года. Однажды Берр что-то ляпнул за обедом насчет Гамильтона, Гамильтон потребовал извинений, Берр сразу вызвал недруга на дуэль, а Гамильтон согласился. Местом дуэли был избран берег Гудзона, напротив Нью-Йорка. На этом самом месте за три года до этого был убит на дуэли старший сын Гамильтона. Отец оказался не более удачлив: Гамильтон промахнулся первым выстрелом, а Берр был точен. И хотя дуэли были запрещены и приравнены к убийству в Нью-Джерси, Берр вернулся в Вашингтон продолжать свое вице-президентство. Но политическая карьера для него закончилась. Джефферсон и без того был им недоволен и предпочел на второй срок другого вице-президента, губернатора Нью-Йорка Джорджа Клинтона.

Теперь я мог покинуть кладбище с чувством выполненного долга. У выхода я опять столкнулся с тем пареньком, что подсказал мне направление. Тот готовился запереть ворота (было начало четвертого). Интересно, если бы я подошел на минуту позже, пришлось бы мне тогда ночевать на этом кладбище (или лезть через ограду)?

Скорее всего нет. Я надеюсь, что где-то должен быть другой выход, но все равно очень удачно, что я успел.

NOS2011: Вторничные доклады

Во вторник было столько же лекций, что и в понедельник, но расставлены они были несимметрично: три утром и одна вечером. А все потому, что вечером выступал лауреат 2011 Roger Adams Award Роберт Граббс. Утром же мы заслушали двух «химических биологов», Бенджамина Кравэтта и Каролин Бертоззи, и традиционного органика Дитера Эндерса.

Как я уже писал, в первый же день мне наскучило сидеть в центре партера, и я отправился искать лучшую точку обзора.

Ярусов в McCarter Theatre всего два: партер и балкон, потому выбор был не так уж широк. Я начал с правой ложи балкона, которая располагалась ближе всего к сцене, и, пожалуй, это и была та самая искомая «лучшая точка». Там и места для ног больше, и ничья голова не заслоняет сцену, а все прекрасно видно, как на ладони: и экран со слайдами, и докладчика,

и зрительный зал.

Вопрос оттуда, конечно, задать проблематично. Самый верный вариант – кричать с места, но никто так не делал.

Позже я побывал в симметричной ложе с левой стороны.

Формально оттуда еще ближе до лектора, но тот чаще оказывается к тебе спиной.

Так что мне больше понравилось справа. Сидел я и по самому центру балкона, в этакой «царской ложе», где почти на каждом кресле золоченая табличка с именем спонсора театра.

Никаких преимуществ по сравнению с боковыми ложами не нашел. Если бы смотрел спектакль, а не лекции, то тогда угол обзора имел большее значение, а на конференции все замечательно видно с любой точки балкона.

На одном из докладов я забрался вообще на самый верх, на последний ряд балкона. Публика там сидела малозаинтересованная. Кто-то в открытую спал еще до начала (и само собой разумеется во время) лекции. Кто-то занимался своими делами, что-то слушал в наушниках, переговаривался с соседями и покидал зал, если становилось скучно. Здешние люди вопросов не задают, им наплевать, что происходит на сцене. Атмосфера совершенно не предполагает погружения в науку, так что я быстро оттуда пересел.

Наконец, на докладе Граббса я сидел в четвертом ряду партера, совсем рядом с организаторами и прочими профессорами (хотя далеко не все профессора сидели возле сцены). Там мне тоже не понравилось.

Ожидаемо пришлось постоянно задирать голову, чтобы разглядывать слайды, докладчик смотрит поверх твоей головы в зал, и какая-то дополнительная ответственность давит, оттого что неприлично спать в первых рядах. Потому в последний день конференции я вернулся в крайнюю правую ложу балкона, в которой, несмотря на выявленные преимущества, редко сидело больше двух-трех человек на шести креслах.

Начал день Бенджамин Кравэтт (Benjamin Cravatt) с лекцией “Proteomic Studies: Activity-Based Chemical Probes”.

Если накануне все выступавшие профессора были в костюмах, то Кравэтт вышел на сцену в рубашке и начал с заявления, что во время объявления докладчика, в его фамилии было неверно поставлено ударение: правильно на второй слог. Он еще довольно молод и все свою академическую жизнь провел в the Scripps Research Institute (TSRI), La Jolla, CA, то есть недалеко от Сан-Диего. Там он получил PhD, и сразу же, безо всякого постдокства, ему предложили стать там профессором, что в наше время случается крайне редко.

Говорят, что пару лет назад он читал лекцию в Питтсбурге. Может быть, но я на ней не был. Скорее всего, тема доклада показалась мне слишком биологической. Вот и на NOS доклад Кравэтта произвел на меня весьма слабое впечатление. Органическая химия упоминалась вскользь (за час от силы набралась одна химическая реакция, да и та очень схематическая). Нет, можно и о биологии рассказывать интересно, что на следующий день продемонстрирует Деннис Догерти, и первый доклад в 8.30 утра может бодрить, а не усыплять, как показал тот же Амир Ховейда накануне. Просто разный уровень мастерства презентации накладывается на мой личный уровень подготовки и мою сферу интересов. Кравэтту на этот раз не удалось меня очаровать.

Задачу, которую он поставил перед своей группой, можно выразить слоганом “Complete Pharmacology” (Полная фармакология). В человеческом организме существует несколько дюжин, если не сотен фосфатаз, из которых охарактеризованы хорошо если треть, а селективные ингибиторы найдены всего против трех-четырех ферментов этого семейства. Вот Кравэтт ищет, как можно пометить отдельные сериновые фосфатазы с помощью хитрых фторофосфонатов, которые структурно напоминают природный субстрат, но стоит им попасть в активный центр фермента, как они ковалентно и необратимо связываются с остатком серина. Химия в общем-то довольно старая. Новый ход – привязать к этому агенту еще тройную связь или азидную группу где-нибудь сбоку, чтобы потом можно было «кликнуть» с флуоресцентной молекулой и наблюдать как эти ферменты расположены, активируются-ингибируются и тому подобное.

Это то, что я по большому счету вынес из его статьи, которую прочитал до конференции. Во время же самого доклада я никак не мог понять, куда он клонит. Мои записи представляют набор разрозненных фактов. Вот он говорит о эндоканнабиноидах, вот переключился на биосинтез арахидоновой кислоты, вот уже хвастается как они с профессором Грегори Фу из MIT обнаружили, что необычный диазетидинон (аза-β-лактам) сильно и селективно связывается с какой-то фосфатазой, имеющей отношение к развитию рака и болезни Альцгеймера.

Но, похоже, не я один был не в теме. Кравэтту поступило всего два вопроса: один от представлявшего его профессора, а другой от Каролин Бертоззи, которая в этих вещах разбирается лучше меня и которая, после кофе-брейка, продолжила лекционную часть конференции.

Об исследованиях Каролин Бертоззи (Carolyn Bertozzi) из Университета Калифорнии, Беркли я впервые услышал года два назад и с тех пор прочел несколько статей и даже посмотрел видеозапись одной ее лекции на YouTube. Может быть, потому что я уже относительно хорошо знал эту область, лекция Бертоззи показалась мне слабо вдохновляющей, хотя моим однолабникам она понравилась.

Она тоже занимается химической биологией, но не фосфатазами как Кравэтт, а гликопротеинами. Хотя основная рабочая химическая реакция – то же самое 1,3-диполярное циклоприсоединение между азидом и аклином с образованием триазола. С ее помощью можно смотреть как динамически образуются и распределяются гликопротеины в клетках и даже целостных живых организмах. Главной проблемой, преодоленной группой Бертоззи, было найти способ заставить эти все функциональные группы реагировать без медного катализа (соединения меди токсичны для живых организмов). Решение заключалось в том, чтобы вместо обыкновенного алкина использовать напряженный циклооктин, который вполне шустро циклоприсоединяется с азидами при достаточно низких температурах. Они синтезировали ряд таких соединений, одно из которых имело аббревиатуру BARAC и про него Бертоззи пошутила, что “it looked so promising back in 2009”.

Но все это было мне хорошо известно. Профессор Бертоззи вообще выглядела какой-то усталой и не отходила далеко от своего ноутбука. Я ее видел только во время утренних докладов во вторник. Похоже она прилетала на NOS только на эти четыре часа, чтобы не обидеть отказом организаторов. Но в какой-то момент она потеряла счет времени. На слайде крутилось видео деления клетки, показывающее, как во время этого процесса распределяются по мембране меченые гликопротеины, когда голос из зала напомнил: «Just 2 minutes” – “Oops, it’s perfect” – ответила профессор и говорила еще минут десять. То есть в общей сложности ее доклад получился на час и двадцать минут. Тут волей-неволей задремаешь. И организаторы решили Бертоззи проучить: как только она закончила, они заявили: «Все, спасибо, у нас нет времени на вопросы, потому переходим к следующему докладу». Выражение лица у Кэролин было крайне обиженное. На самом деле получилось как-то слишком грубо. Все-таки человек через всю страну летел. Уж могли бы разрешить задать пару вопросов. Никто бы не умер от голода, если бы ланч начался на десять минут позже. Вот на Гордоне специально каждый раз заводили будильник, чтобы он пищал, когда время доклада истекло и пора переходить к вопросам.

А на сцену сразу, без перерыва, поднялся Дитер Эндерс (Dieter Enders) из Аахена.

Среди всех приглашенных профессоров он был единственным неамериканцем по всем статьям (другие либо получили в США образование, либо работали в американских университетах, либо, чаще всего, для них было верно и то, и другое). Тема его доклада была «Асимметричный органокатализ», и катализаторы варьировались от пролинов до моих любимых карбенов (в 1995 году Эндерс даже синтезировал карбен-боран, чтобы подтвердить структуру триазолилидена, на что мы ссылаемся в нашем обзоре). Один из участников конференции мне рассказывал, что уже слышал Эндерса прежде и та лекция была крайне скучной. Соответственно я приготовился скучать, но все вышло на удивление прилично и увлекательно.

Уже первый слайд содержал шутку: две скалы из Monument Valley, похожих друг на друга как зеркальные отражения. Chiral rocks назвал их профессор. Не у меня одного природа Аризоны просится на обложку статей (речь о том самом обзоре, который проходит последние редакторские стадии перед тем, как появиться в Early view).

Химия была простой, но действенной. Исторические экскурсы чередовались с применением разработанных каскадов в полном синтезе небольших природных соединений (5–10 стадий) и с анекдотами, вроде истории о студенте, который подорвался во время озонолиза, но потом сбежал из госпиталя и сразу заявился в лабу со словами “I knew what I did wrong” и горячим желанием продолжить эксперимент. Наконец, Эндерс впервые во вторник упомянул Граббса (сигнал того, что пошла синтетическая химия, а не биолохия). Из утренних докладов эндерсовский мне понравился больше всего.

Вечером нас ждал всего один доклад. Подразделение органической химии Американского химического общества в течение более 50 лет, раз в два года вручает приз имени Роджера Адамса, весьма известного химика-органика из Иллинойса первой половины 20 века. Двухлетние циклы награды четко совпадают с двухлетними циклами национальных симпозиумов, на которых лауреату вручают медаль, а он в ответ выступает с торжественной лекцией. Так получилось, что в 2011 году приз был присужден Роберту Граббсу (Robert Grubbs) из Калтеха, у которого всяких наград и так выше крыши (включая Нобель 2005 года).

А два года назад Граббс выступал на предыдущем NOS’е по приглашению организаторов. Так что ему посчастливилось докладываться на этой конференции два раза подряд, что обычно не принято: в 2013 году в Сиэтл пригласят выступать тех, кто не был в этом году в Принстоне.

Я работы Граббса, конечно, знаю хорошо, хотя так получилось, что единственный раз, когда я пытался провести метатезис на практике, реакция не сработала (это была левая идея, так что я не разбирался почему и перешел к следующему эксперименту). Граббс известен не только своими рутениевыми катализаторами, но и огромным числом бывших аспирантов и постдоков, ставших впоследствии профессорами. В прошлом году на Гордоне его нынешние студенты отзывались о руководителе положительно, и по совокупности достоинств я ставил Граббса на первое место в списке потенциальных руководителей на постдока. На мое письмо он не ответил, так что поработать мне с ним не получилось, но я хотел хотя бы поговорить с ним и донести до него мои скромные научные результаты.

Для этого я в первый день конференции заметил, где сидит Граббс в театре (в глубине партера, справа, почти у самого края), и перед вечерними докладами сел в тот самый ряд. Как только профессор вошел и занял кресло, я придвинулся поближе, поздоровался, посетовал, что уважаемый профессор не смог увидеть мой постер накануне, польстил, что приехал на эту конференцию во многом, чтобы встретиться и послушать лекцию великого Граббса (самая чистая правда) и протянул the Poster Cube. Профессор из приличия куб повертел, посмотрел все грани, заметил об одной из них, что это может быть интересно (модификация N-гетероциклических карбенов, в катализаторах Граббса второго поколения они играют ключевую роль) и вернул игрушку мне. Видно было, что он весьма занят подготовкой лекции. Я просидел понедельничные вечерние доклады через кресло от Граббса, и он всю лекцию Коатеса и пол-лекции Накколса собирал что-то в PowerPoint'е. Я его больше не отвлекал.

И вот во вторник вечером Граббс выступал перед нами. Лекция началась с весьма общих вещей. Но докладчик справедливо предполагал, что все в аудитории прекрасно знают, что такое метатезис олефинов, и перешел к применениям, но не в полном синтезе (мы их видели на этой конференции немало), а в переработке природного сырья, в синтезе полимеров и прочем крупнотоннажном синтезе. Были показаны фотографии, на которых сотни килограмм рутениевых катализаторов лежат кучами на открытом воздухе, как какой-нибудь навоз. Граббс несколько лет назад основал компанию Materia Inc., которая занимается производством и применением его катализаторов. Сам же профессор в последнее время много консультирует ближневосточные нефтяные компании: в Саудовской Аравии, в Кувейте. Его и представили как профессора одновременно из Калтеха и какого-то саудовского университета. Так что может и правильно, что я к нему не попал на постдока: у него сейчас не так много времени на рядовых сотрудников. И хотя Граббс заявил, что “the only people who make money from patents are lawyers”, я думаю, что он тоже не бедствует в финансовом плане.

При этом Граббс несколько раз подчеркнул, что не собирается на пенсию (ему будет 70 в следующем году). В качестве доказательства он рассказал о новом научном проекте, развивающемся в его группе. Задача – найти способ каталитически присоединений воду к алкенам против правила Марковникова, то есть так, как обычно делается с помощью гидроборирования/окисления. И они, кажется, нашли систему из двух катализаторов, один из которых, палладиевый, превращает терминальный алкен в альдегид (anti-Markovnikov Wacker process), а второй, рутениевый, восстанавливает альдегид в спирт. Ну, там еще работать и работать над условиями. Они послали статью в Science, но пока там ее читают, я нарисую очень схематически, что они сделали.

Всего Граббсу выделялось полтора часа, на пятнадцать минут больше, чем всем остальным, но он закончил за час. «Вопросы?» – спросил ведущий. Зал молчал. Мне тоже ничего в голову не приходило. «Все настолько кристально ясно, что вопросов нет» – подытожил ведущий, и все пошли на очередную постерную секцию.